15.1 KB · ⇊ 5 parts · ⤓ Micron 15.1 KB · ⤓ HTML 37.9 KB

top

mwcaICmwcq50 o mwcgconcentrazione inibente è la mwcwconcentrazione di un mwdainibitore enzimatico (mwdqfarmaco, mwdgtossina o mwdwveleno, ecc.) necessaria per inibire mweamweqin vitro il 50% del bersaglio in esame (processo o componente biologico: mwegenzima, mwewcellula, mwfarecettore o mwfqmicrorganismo).cite-ref-fda-1-0[1] I valori dell'ICmwgg50 sono tipicamente espressi con la mwgwconcentrazione molare.

L'ICmwhq50 è perciò un parametro utilizzato per valutare l'efficacia di una sostanza nell'inibire il target ed è uno dei metodi comunemente usati nella ricerca mwhgfarmacologica per misurare la potenza di un antagonista.

Nella ricerca farmacologica, l'ICmwia50 (concentrazione inibitoria del 50%) è comunemente usato come misura della mwiqpotenza di un farmaco antagonista. L'ICmwig50 è paragonabile ad altre misure di potenza, come l'mwiwEC50 (concentrazione efficace del 50%) per i farmaci eccitatori. Infatti, l'ECmwjq50 rappresenta la dose o la concentrazione mwjgplasmatica necessaria per ottenere il 50% di un effetto massimo mwjwmwkain vivo.cite-ref-fda-1-1[1]

L'ICmwlg50 non è un indicatore diretto dell'mwlwaffinità chimica, sebbene i due possano essere correlati almeno per quanto concerne i ligandi mwmaagonisti e mwmqantagonisti di tipo competitivo, mediante l'equazione di Cheng-Prusoff.cite-ref-cheng-2-0[2]

A volte, i valori dell'ICmwnw50 sono convertiti nella scala mwoapICmwoq50:

mwpa pIC 50 = − − log 10 ⁡ ⁡ ( IC 50 ) {\displaystyle {\ce {pIC_{50}}}=-\log _{10}{\ce {(IC_{50})}}}

A causa del segno meno, valori più alti di pIC 50 indicano inibitori esponenzialmente più potenti. Il pIC 50 è solitamente espresso in termini di concentrazione molare (mwpgmol/mwpwL o M), e quindi richiede che l'ICmwqa50 sia espresso in unità di M.cite-ref-stewart-3-0[3]

L'ICmwrg50 è utilizzato anche per alcune misure comportamentali mwrwin vivo.cite-ref-4[4]

L'ICmwtq50 è espresso secondo la seguente formula (1):

mwtw I C 50 = [ 1 + [ S u b s t r a t o ] K m ] × × K i {\displaystyle {\mathit {IC}}_{50}=\left[1+{\frac {[\mathrm {Substrato} ]}{K_{\mathrm {m} }}}\right]\times K_{\mathrm {i} }}

dove:

• mwuwKmwvai è l'affinita di legame dell'inibitore

• mwvgKmwvwm è la mwwacostante di Michaelis-Menten

L'ICmwwg50 di un farmaco può essere determinato costruendo una curva dose-risposta ed esaminando l'effetto di diverse concentrazioni di antagonista sull'inversione dell'attività dell'agonista. Per un dato antagonista, i valori di ICmwxa50 possono essere calcolati determinando la concentrazione necessaria per inibire la metà della risposta biologica massima dell'agonista.cite-ref-web-5-0[5] I valori di IC50 possono essere utilizzati per confrontare la potenza di due antagonisti.

I valori di ICmwyg50 dipendono molto dalle condizioni in cui vengono misurati. In generale, una maggiore concentrazione di inibitore porta a una minore attività dell'agonista. Il valore di ICmwyw50 aumenta all'aumentare della concentrazione dell'agonista. Inoltre, a seconda del tipo di inibizione, altri fattori possono influenzare il valore della misura; per gli enzimi dipendenti dall'mwzaATP, il valore di ICmwzq50 ha un'interdipendenza con la concentrazione di ATP, soprattutto se l'inibizione è di tipo competitivo.

• IC 50 e affinità

• Equazione di Cheng-Prusoff

• Affinità competitiva

• Note

• Voci correlate

In termini equivalenti e più formali della formula (1), l'equazione di Cheng-Prusoff per le mwbqreazioni mwbgenzimatiche è:

mwcq K i = IC 50 1 + [ S ] K m {\displaystyle K_{i}={\frac {{\ce {IC50}}}{1+{\frac {[S]}{K_{m}}}}}}

dove:

• Kmwdgi è l'affinità chimica dell'mwdwinibitore;

• ICmweq50 è la resistenza funzionale dell'inibitore;

• [S] è la concentrazione fissa di mwewsubstrato;

• Kmwfqm è la costante di Michelis-Menten, cioè la concentrazione di substrato alla quale l'attività enzimatica è pari a metà del massimo (ma è spesso confusa con l'affinità del substrato per l'enzima, che è cosa differente).

In alternativa, per le costanti di inibizione ai mwfwrecettori cellulari:cite-ref-lazareno-6-0[6]

mwhg K i = IC 50 [ A ] EC 50 + 1 {\displaystyle K_{i}={\frac {{\ce {IC50}}}{{\frac {[A]}{{\ce {EC50}}}}+1}}}

dove:

• [A] è la concentrazione fissa dell'agonista;

• ECmwja50 è la concentrazione dell'agonista che si traduce in un'attivazione del recettore al 50%. Mentre il valore ICmwjq50 di un mwjgcomposto può variare tra un esperimento e l'altro a seconda delle condizioni sperimentali (ad esempio, concentrazione del substrato e dell'enzima), il Kmwjwi è un mwkavalore assoluto. Il Kmwkqi è la costante di inibizione di un farmaco, ovvero, in un test competitivo, la concentrazione del ligando concorrente che occuperebbe il 50% dei recettori se non fosse presente alcun ligando.cite-ref-glaxo-7-0[7]

L'equazione di Cheng-Prusoff produce buone stime ad alte concentrazioni di agonisti, mentre non è una buona approssimazione (sovrastima o sottostima) Kmwlwi per basse concentrazioni di agonisti. In queste condizioni, sono state raccomandate altre analisi.cite-ref-lazareno-6-1[6]

In questo tipo di analisi, in ogni provetta viene utilizzata una singola concentrazione di radioligando (di solito un agonista). Il ligando viene utilizzato a bassa concentrazione, di solito pari o inferiore al suo valore Kmwngd. Il livello di legame specifico del radioligando viene quindi determinato in presenza di una serie di concentrazioni di altri composti non radioattivi concorrenti (solitamente antagonisti), al fine di misurare la potenza con cui competono per il legame del radioligando. Le curve di competizione possono anche essere adattate al computer a una mwnwfunzione logistica come descritto nel mwoamwoqfitting diretto.

In questo caso, l'ICmwow50 è la concentrazione del ligando concorrente che sposta il 50% del legame specifico del radioligando. Il valore ICmwpa50 viene convertito in una costante di inibizione assoluta Kmwpqi utilizzando l'equazione di Cheng-Prusoff formulata da Yung-Chi Cheng e William Prusoff (vedi Kmwpgi).cite-ref-web-5-1[5]cite-ref-glaxo-7-1[7]

cite-note-fda-11. ↑ mwtwHoetelmans RM, mwuamwuqIC50 versus EC50, su mwugfda.gov, PK-PD relationships for anti-retroviral drugs, Amsterdam, Slotervaart Hospital mwuw(archiviato dall'mwvaurl originale il 28 maggio 2017). Ospitato su U.S. Food and Drug Administration.

cite-note-cheng-22. ↑ mwwaCheng Y, Prusoff WH, mwwqmwwgRelationship between the inhibition constant (K1) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction, in mwwwBiochemical Pharmacology, vol.mwxa 22, n.mwxq 23, dicembre 1973, pp.mwxg 3099-108, mwxwDOI:mwya10.1016/0006-2952(73)90196-2, mwyqPMIDmwyg mwyw4202581.

cite-note-stewart-33. ↑ mwzwStewart MJ, Watson ID, mw0amw0qStandard units for expressing drug concentrations in biological fluids, in mw0gBritish Journal of Clinical Pharmacology, vol.mw0w 16, n.mw1a 1, luglio 1983, pp.mw1q 3-7, mw1gDOI:mw1w10.1111/j.1365-2125.1983.tb02136.x, mw2aPMCmw2q mw2g1427960, mw2wPMIDmw3a mw3q6882621.

cite-note-44. ↑ mw4qRobinson SF, Marks MJ, Collins AC, mw4gmw4wInbred mouse strains vary in oral self-selection of nicotine, in mw5aPsychopharmacology, vol.mw5q 124, n.mw5g 4, aprile 1996, pp.mw5w 332-9, mw6aDOI:mw6q10.1007/bf02247438, mw6gPMIDmw6w mw7a8739548.

cite-note-web-55. ↑ mw8gBeck B, Chen YF, Dere W, Devanarayan V, Eastwood BJ, Farmen MW, Iturria SJ, Iversen PW, Kahl SD, Moore RA, Sawyer BD, mw8wmw9aAssay Operations for SAR Support, in mw9qAssay Guidance Manual, Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences, novembre 2017, mw9gPMIDmw9w mw-a22553866.

cite-note-lazareno-66. ↑ mw-gLazareno S, Birdsall NJ, mw-wmwaqaEstimation of competitive antagonist affinity from functional inhibition curves using the Gaddum, Schild and Cheng-Prusoff equations, in mwaqeBritish Journal of Pharmacology, vol.mwaqi 109, n.mwaqm 4, agosto 1993, pp.mwaqq 1110-9, mwaquDOI:mwaqy10.1111/j.1476-5381.1993.tb13737.x, mwaqcPMCmwaqg mwaqk2175764, mwaqoPMIDmwaqs mwaqw8401922.

cite-note-glaxo-77. ↑ mwarimwarmmwarqReceptor binding techniques: competition (inhibition or displacement) assays, in mwaruPharmacology Guide, Glaxo Wellcome. mwaryURL consultato il 5 ottobre 2007 mwarc(archiviato dall'mwargurl originale il 4 gennaio 2011).

• mwarwEnzima

• mwar4Inibitore enzimatico

• mwasaCinetica di Michaelis-Menten

• mwasiCostante di Michaelis-Menten

• mwasqEC50, mwasuDL50, mwasyCostante di equilibrio